项目背景

　　1.1 肝内胆管癌研究现状

　　原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，其中肝内胆管细胞癌（iCCA）占原发性肝癌的10%-15%。因其起病隐匿，发现较晚等因素，手术切除率低，且易复发和转移。对于不可手术切除的iCCA患者，即使作为全身化疗一线治疗的吉西他滨+顺铂方案也益处有限，患者的无进展生存时间（PFS）仅达到8.0个月。目前联合治疗已经逐渐取代单一治疗成为临床主流治疗模式。药物获得性耐药，手术切除后的高复发率，以及缺乏用于判断肝内胆管细胞癌预后的生物标志物，突显了研究人员需要进一步阐明肝内胆管细胞癌分子病理学机制并提供更多替代治疗方案的必要性。

　　1.2 成纤维细胞生长因子受体在细胞中的作用

　　成纤维细胞生长因子受体（FGFR）及其配体成纤维细胞生长因子(FGFs)在正常细胞功能中起着关键作用，有助于维持组织稳态的分化、增殖、迁移和凋亡，是一类在组织修复和伤口愈合、神经系统控制和肿瘤血管生成中发挥作用的稳态因子。与作为内皮细胞特异性有丝分裂原的血管内皮生长因子（VEGF）相比，FGFs作用于多种不同的细胞类型，既可作为血管生成的直接刺激剂，也可作为间接刺激剂，通过其他作用协同刺激血管生成。FGFR信号转导异常促进细胞恶性转化。关于FGFR/FGFs这一靶点的异常突变也促进了许多肿瘤的产生、增殖与转移。FGFR基因的改变，包括基因放大、激活突变和重排，已经在各种实体肿瘤中被描述，Jain等报导晚期iCCA患者中FGFR-2改变的发生率从10%到15%不等。Javel等报道了包含412名ICC患者队列的肿瘤基因组图谱数据，这项研究发现了FGFR-2在11%iCCA患者中的变化。莫迪等人使用基于循环肿瘤DNA(CtDNA)平台(Guardant 360)发现在iCCA患者中有7%的FGFR-2改变 ( 这是已发表的最大规模的研究，证实了基于循环肿瘤DNA的肿瘤基因组图谱在胆道癌治疗中的可行性) ，由此可见针对这一通路异常激活的FGFR抑制剂具有治疗iCCA的潜力。在iCCA的靶向药物治疗研究中，第一代非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物在抑制异常的FGFR信号转导方面往往特异性较低、疗效不佳，而在靶外作用方面较多，即不良反应较多。因此，使用选择性的FGFR抑制剂逐渐成为一种合理的方法。主要作用于FGFR酪氨酸激酶域磷酸化的选择性抑制剂相关临床试验表明，该类特异性抑制剂对FGFR的抑制作用相对更强。目前关于特异性FGFR抑制剂如Infigratinib、和Pemigatinib等的应用正处在临床实验阶段，在FIGHT-202研究给出了36%的客观应答率(ORR)、6.9个月的中位无进展生存期(PFS)[95%CI 6.2-9.6]和21.1个月的未成熟中位OS(95%CI 14.8-未达到)，其结果提示选择性FGFR激酶抑制剂在胆道癌患者中的疗效尚可，并已被FDA批准为用于既往接受过治疗的FGFR2融合胆道癌患者。但临床经验提示单药治疗效果并不理想且易产生耐药，所以寻求联合其他药物将是未来治疗肝内胆管细胞癌的首选决策。

　　1.3 PD-L1与肿瘤微环境

　　既往研究已证实PD-L1在肝内胆管细胞癌中表达，但针对免疫检查点抑制剂（ICB）类药物治疗肝内胆管细胞癌的研究相对较少，且现有报导中普遍治疗效果并不理想，在KEYNOTE-158 II期临床实验中并未显示出令人满意的结果。其原因可能是肝内胆管细胞癌周围的成纤维细胞浸润、抗原暴露减少及相关免疫抑制因子的存在等。获得性免疫抵抗被认为是阻碍ICB疗效的因素之一。目前PD-1抑制剂在临床中治疗实体肿瘤的潜力巨大，如何避免在应用免疫检查点抑制剂过程中出现的原发和继发性耐药，成为目前临床中研究的关键，联合治疗或许将成为克服这一难点的关键方案。通过应用靶向药物使肿瘤微环境“正常化”，从而增加PD-1抑制剂的疗效，已在其他实体肿瘤中已得到证实且得到了相对乐观的效果，针对肺癌及其他实体肿瘤，已有研究表明通过靶向药物的作用可以抑制PD-LI活性，上调免疫T细胞作用等方式提高免疫治疗效果。但在肝内胆管细胞癌中尚无靶向药物联合免疫疗法的研究结果。由此可见肝内胆管细胞癌靶向和免疫药物的联合治疗亟待深入研究。

　　肿瘤微环境（TME）主要由肿瘤相关基质细胞、细胞外基质(ECM)、恶性病变周围的非恶性细胞以及维持TME内部相互作用的复杂信号网络组成。TME不仅促进癌细胞的生长，而且还能引发侵袭和转移。使用检查点抑制物(ICIS)的免疫疗法和针对肿瘤微环境(TME)的相关联合策略已经为许多实体肿瘤患者带来了较明显的生存益处。因此，为了取得相对满意的治疗效果，可能需要结合靶向治疗和免疫治疗的策略。此前理论已证实抗PD-1抗体和抗血管生成剂联合具有强大的协同效应，这可能是由于肿瘤新血管生成和抑制性微环境之间具有密切的关联，新生肿瘤细胞能够抑制T细胞的渗透和树突状细胞(DC)的成熟，同时在微环境中招募树突状细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)。低氧环境还诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)从免疫刺激的M1样表型向免疫抑制的M2样表型转变。以上趋向于免疫抑制的肿瘤微环境可以通过应用抗血管生成药物来重新编程。反过来，由活化的T细胞分泌的干扰素-γ(干扰素-γ)可以促进血管生成的正常化，一些多靶点TKI可以同时抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，从而降低癌症相关成纤维细胞的活性。通过靶向药物作用于免疫微环境，使得肿瘤免疫逃逸能力减弱，瘤周免疫细胞浸润增加、作用增强，ICB类药物得以发挥作用。Job的研究对肝内胆管细胞癌的免疫微环境做出了较为系统的解释，提出了超过60%的iCCA具有非炎症表型和丰富的免疫抑制成分。根据Xia等人针对104例胆管细胞癌患者病理的分析绘制出的胆管癌免疫微环境图谱提示颗粒酶-B+CD8+效应T细胞、PD-1+效应T细胞、Treg细胞以及肿瘤相关巨噬细胞中PD-L1的状态是胆管癌细胞的预后指标。该研究也部分揭示了肝内胆管细胞癌中PD-1抑制剂的耐药机制。如何将靶向治疗带来的“常态化微环境”与免疫治疗相结合，在肝内胆管细胞癌患者身上发挥出优异的疗效，还有待探索。

　　为了给患者提供更佳的健康服务，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“探究特异性FGFR抑制剂对肝内胆管细胞癌免疫微环境的影响及联合免疫治疗的分子机制分析”项目。

　　项目内容

　　本研究聚焦利用动物模型模拟靶向药物对肝内胆管细胞癌免疫微环境的改变，探究肝内胆管细胞癌在应用特异性FGFR激酶抑制剂后，肿瘤微环境的变化情况及PD-L1表达水平，并进一步联合PD-1抑制剂治疗，评估肿瘤的进展情况，为FGFR抑制剂联合免疫治疗提供分子机制基础及临床前动物模型，同时探究在应用PD-1抑制剂后，是否存在反馈机制使得FGF/FGFR通路的表达水平发生变化，阐释ICB类药物及特异性FGFR抑制剂的耐药机制。

　　项目对象

　　肝内胆管细胞癌动物模型

　　项目时间

　　自2022年11月至2025年11月

　　项目联系人

　　乔栋梁  联系电话：13811117387