项目背景

　　广义上来讲，肿瘤是一种基因病，属于多基因疾病的一种，基因突变在肿瘤的发生、发展、侵袭、转移等过程中起到了举足轻重的推动作用。原癌基因和抑癌基因的发现是肿瘤发生机制研究中的重要里程碑。近年来，随着研究的不断深入，陆续发现了许多新的原癌基因和抑癌基因。癌基因通过突变、转位等机制激活后的表达产物促进细胞发生病变。人类婆罗双树样基因-4 (spalt-like transcription factor 4 ，SALL4) 是一种新发现的原癌基因，具有维持胚胎干细胞能性和自我更新的重要作用，SALL4与多种实体瘤、造血系统疾病、遗传性疾病等的发生发展有密切关系。

　　人类婆罗双树样基因家族( SALL)，来源于果蝇婆罗双树基因Spalt，是一种锌指蛋白转录因子，SALL 家族共4个成员，即SALL1-SALLI4，SALL4位于人类20号染色体q13。SALL4 是一种新发现的原癌基因，共有SALL4A 和SALL4B 两个亚型，SALL4 在进化上具有高度保守性和在组织上广泛分布性，说明SALL4 在人体正常发育中有重要作用。近年来研究发现，SALL4 基因是维持胚胎干细胞功能的重要调控基因，SALL4 通过Pousfl 调节胚胎干细胞和早期胚胎发育，在维持胚胎干细胞的多能性和自我更新中具有重要作用。

　　自噬（autophagy）是一个进化保存下来的代谢途径，通过这条途径可以将永生化的蛋白和多余的/损伤的细胞器运送到溶酶体加以分解和再循环。自噬在多种肿瘤中的作用曾被报道过，有趣的是，这些作用既有积极的方面，也有消极的方面。做为抑癌机制，自噬可以维持染色体稳态，诱导衰老以及自噬相关性的细胞死亡。然而在另一方面，自噬也参与肿瘤生长和维持，为肿瘤提供代谢底物，减轻肿瘤微环境的乏氧压力，维持肿瘤干细胞数量。因此，自噬被视为一把双刃剑，其在肿瘤形成和迁徙转移中的作用值得人们进一步的研究探索。自噬的启动主要由两条通路来调节，PI3K-AKT-mTOR 通路或者LKBI-AMPK-mTOR 通路。最近的研究证实SALL4 的一个下游靶基因是PTEN，在肝癌细胞株SNU-389 中SALL4 可以降低PTEN 的表达水平，众所周知PTEN 可以通过使已经去磷酸化AKT 发生磷酸化来阻断PI3K-AKT 信号通路，这样就形成SALL4-PTEN-AKT 通路。

　　可靠的生物标记物的检测可以帮助判断肿瘤的预后情况，指导更为有效的临床干预，这一点已被广泛接受。SALL4 与多种实体瘤的发生发展有密切关系，可作为某些特定肿瘤（例如肝细胞癌）的预后判定因子，并且非常有希望成为新的靶向治疗的靶点。本项目采用免疫学、细胞学及分子生物学技术和方法，从体内和体外水平系统评价SALL4在膀胱癌细胞中的表达情况，明确其在膀胱癌细胞生长转移中的作用。同时通过检测肿瘤细胞自噬通路相关因子（PTEN、PIK3C3、AKT、MTOR、BECN1、BCL2、LC3）在膀胱癌细胞中的表达情况，电镜观察肿瘤组织中自噬小体等超微结构的形态学改变等方法，探求SALL4在膀胱癌细胞自噬领域的一席之地，着重于探寻SALL4诱导自噬的机制，明确具体的信号通路。

　　为了响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“SALL4调控PI3K-AKT-mTOR信号通路诱导膀胱癌细胞自噬的研究”项目。

　　项目内容

　　培养膀胱癌细胞株，建立小鼠异种移植瘤模型，采用免疫学、细胞学及分子生物学技术和方法，从体内及体外水平观察SALL4的表达变化对膀胱癌细胞自噬以及发生、发展、增殖和转移的影响，并明确信号传导通路和机制。本项目首次提出SALL4作为膀胱癌预后因子的假设，为膀胱癌的早期诊断，预后判定和个体化治疗开辟新的思路。首次提出SALL4与自噬相关联的信号通路假说，丰富了自噬信号传导网络，并系统的评价自噬在膀胱癌发生、发展及转移中的作用。完善以自噬信号传导通路为靶点的抗肿瘤药物研发的理论基础。本项目将从全新的视角阐明自噬发生的分子机制，并为膀胱癌的防治探寻靶点。

　　项目对象

　　膀胱癌细胞系、小鼠。

　　项目时间

　　自2020年6月至2024年6月

　　项目联系人

　　朱少敏 联系电话：15010624992